PERMED : Des méthodes diagnostiques innovantes en psychiatrie

Entretien avec le porteur du projet PERMED, le Dr Nicolas GLAICHENHAUS, Professeur d’immunologie à Université Côte d’Azur, Prix Marcel Dassault 2016 pour la recherche sur les maladies mentales

Selon l’OMS, douze millions de français ont été, ou seront affectés, par une maladie mentale : schizophrénie, troubles unipolaires, troubles bipolaires, troubles du spectre autistique. Or, d’après la Haute Autorité de Santé, le taux d’erreur de diagnostic en psychiatrie est très élevé : entre 30 et 69% en Europe pour les troubles bipolaires. Huit années peuvent s’écouler entre la manifestation du premier symptôme et la pose du bon diagnostic avec la prise en charge adaptée qui l’accompagne. Le projet PERMED a pour objectif de développer de nouvelles méthodes diagnostiques fondées sur l’analyse d’un prélèvement sanguin qui permettront aux médecins de poser rapidement un diagnostic fiable et d’adopter la stratégie thérapeutique la plus adaptée au patient.

Pouvez-vous nous expliquer quels sont les objectifs du projet PERMED ?

PERMED s’inscrit dans le domaine de la médecine psychiatrique personnalisée. Il a pour vocation de concevoir des solutions thérapeutiques applicables et utilisables rapidement pour améliorer la prise en charge des patients. Aujourd’hui, quand vous allez chez votre médecin pour un problème cardiaque ou n’importe quelle maladie infectieuse, il s’appuie sur des analyses biologiques : tension artérielle, électrocardiogramme, analyses de sang… Les résultats de ces analyses lui permettent de poser un diagnostic à partir duquel différentes thérapies seront mises en place : médicaments, opérations chirurgicales. Dans les maladies psychiatriques, à la différence des autres domaines de la médecine, le diagnostic du médecin ne se fonde pas sur les résultats d’analyses biologiques. Pour déterminer si une personne est déprimée ou si elle a vraiment des hallucinations, des délires, des problèmes cognitifs pour appréhender le monde qui l’entoure, le psychiatre se fonde sur des entretiens structurés avec le patient et son entourage éventuellement. Des séries de questions toujours identiques lui permettent d’évaluer les réponses données, d’établir un score propre à cerner la pathologie. Le diagnostic d’une maladie psychiatrique est donc subjectif car il dépend de l’appréciation du médecin. Et s’il arrive au psychiatre de prescrire des examens biologiques, c’est toujours pour exclure d’autres pathologies. Le diagnostic du psychiatre est donc un diagnostic par défaut : il établit l’existence d’une maladie psychiatrique après avoir exclu la présence éventuelle d’une tumeur du cerveau, de lésions cérébrales, d’une intoxication médicamenteuse… Aujourd’hui, il n’y pas de biomarqueurs objectifs dans le domaine de la psychiatrie. A quoi pourraient-ils servir ces biomarqueurs ? Ils pourraient par exemple déterminer quel est le meilleur médicament pour tel type de patients. On peut classer les maladies psychiatriques les plus fréquentes en quatre grandes catégories :  la schizophrénie, les troubles du spectre autistique, les troubles unipolaires et les troubles bipolaires. Pour certaines maladies, les symptômes sont assez faciles à reconnaître. Mais un des problèmes auxquels sont confrontés les médecins, c’est la difficulté de déterminer si un patient déprimé souffre de troubles unipolaires ou bipolaires. Les patients bipolaires consultent très souvent les médecins en phase dépressive mais rarement en phase maniaque car c’est une phase durant laquelle les patients se sentent très bien. La difficulté est là pour le médecin : il ne voit que des patients qui manifestent des signes de dépression. Il ne peut pas savoir s’il est en présence d’un unipolaire ou d’un bipolaire. Or, certains traitements ont plus de chance de marcher chez l’unipolaire tandis que d’autres sont plus efficaces chez le bipolaire.

D’où l’intérêt de trouver des biomarqueurs qui permettraient aux médecins de poser rapidement un diagnostic objectif ?

Oui, c’est tout l’intérêt et un des objectifs de PERMED : aider les médecins à faire un diagnostic différentiel rapide entre les unipolaires et les bipolaires. Par ailleurs, nous travaillons aussi sur la schizophrénie. Cette fois, il ne s’agit pas de travailler sur le diagnostic mais sur les moyens thérapeutiques mis en œuvre pour soigner les patients. Parmi tous les traitements possibles, quel est celui qui est le mieux adapté à un patient donné ? Les médecins aujourd’hui donnent d’abord un traitement de première ligne qui sera remplacé quatre semaines plus tard par un traitement de deuxième ligne si le premier ne fonctionne pas, puis éventuellement par un troisième encore quatre semaines plus tard… Cette démarche essai-erreur peut être longue. Ce que nous visons est d’essayer de raccourcir cette phase d’essai-erreur. Nous tâchons d’identifier quels patients seraient les plus à risque de ne pas répondre à la première ligne de traitement. Gagner du temps dans ce domaine est essentiel car les maladies s’aggravent vite quand les symptômes ne sont pas traités. Les conséquences peuvent être lourdes, elles peuvent aller jusqu’au suicide. Par ailleurs, plus on met de temps à trouver le bon traitement, plus il est difficile de soigner le patient et ce même avec le bon traitement.

Le projet PERMED a donc deux axes de travail…

Trois en réalité : établir un biomarqueur qui permet le diagnostic différentiel entre unipolaire et bipolaire, essayer de prédire le risque qu’un patient schizophrène ne réponde pas à la première ligne du traitement, identifier une population de patients qui pourrait bénéficier d’un anti-inflammatoire en combinaison avec leur traitement par psychotiques.

En 2018, dans le cadre du projet soutenu par la Fondation UCA, vous avez déposé un brevet pour un test sanguin qui facilite ce diagnostic différentiel unipolaire, bipolaire…

Oui, notre objectif est de proposer un test sanguin facilement utilisable et qui puisse être prescrit par les psychiatres et surtout par les médecins généralistes. Comment avons-nous procédé ? Les psychiatres qui ont collaboré au projet PERMED nous ont donné accès aux données cliniques et aux prélèvements sanguins de cohortes de patients volontaires en état de dépression. Ces patients avaient été clairement diagnostiqués au préalable unipolaires ou bipolaires grâce au diagnostic différentiel réalisé par les psychiatres. Pour la majorité des gens, les maladies psychiatriques se passent dans le cerveau. C’est vrai bien sûr, mais depuis vingt ans, nous avons des arguments qui montrent que soit notre système immunitaire joue un rôle dans ces maladies, soit que les maladies mentales ont un impact sur notre système immunitaire. Que ce soit une cause ou une conséquence n’a pas d’importance pour le diagnostic car les biomarqueurs, et notamment les cytokines produites par le système immunitaire quand il est sollicité, seront présents dans le sang dans un cas comme dans un autre. Dans les années 90, on a démontré qu’un taux élevé de cytokines particulières dans le sang pouvait agir sur le cerveau et provoquer des troubles psychiatriques importants. Nous avons donc cherché ces biomarqueurs dont l’expression pouvait être différente en fonction de la catégorie, unipolaire ou bipolaire, à laquelle appartenaient les patients. Nous avons mesuré leur présence et leur dosage dans les prélèvements sanguins, puis utilisé des outils mathématiques fondés sur l’intelligence artificielle pour mettre au point un algorithme permettant de prédire, sur la base de la mesure des cytokines dans le sang, le fait qu’un patient est bipolaire ou unipolaire. Grâce au résultat du test sanguin que nous avons breveté, le médecin généraliste pourra déterminer en quelques jours la prise en charge qui convient à ses patients. Aujourd’hui, 40 % des bipolaires sont mal diagnostiqués et le temps moyen pour qu’un diagnostic de bipolarité soit posé est de huit ans !

L’objectif est donc de raccourcir au maximum ce délai…

Oui, tout à fait. Je commence d’ailleurs mes présentations par ce petit texte de fiction qui exprime cet objectif que nous poursuivons : « Nous sommes en 2025 dans une petite cité. Franck se sent vide, triste, insomniaque, irritable. Il manque d’énergie, n’a pas d’appétit. Il prend rendez-vous avec une psychiatre. Pendant la consultation, elle examine Franck, l’interroge sur son passé, ses symptômes et l’envoie faire une prise de sang dans son laboratoire, en bas de chez lui. Le prélèvement est envoyé dans un laboratoire agréé par la réglementation européenne en vigueur. Cinq jours plus tard, la psychiatre reçoit les résultats du test sanguin qui suggèrent fortement que Franck souffre d’une maladie bipolaire dont les symptômes peuvent être soignés par une prescription de Lithium. Franck commence son traitement dès le lendemain de son second rendez-vous, trois mois plus tard ses symptômes dépressifs sont réduits. » Nos trois axes de travail ont cette même ambition : améliorer la prise en charge des patients par une approche personnalisée et donc adaptée à chaque patient et réduire in fine au maximum le délai entre la première consultation médicale et la prescription d’un traitement efficace.

Votre équipe s’appuie sur des champs disciplinaires très différents…

La pluridisciplinarité est au cœur de notre travail. Notre équipe réunit plusieurs champs pluridisciplinaires qui travaillent véritablement ensemble : des biologistes, des médecins psychiatres et des mathématiciens. Le laboratoire I3S, Informatique, Signaux et Systèmes, et l’IPMC, Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, deux unités de recherche rattachée à Université Côte d’Azur, ont collaboré avec des laboratoires européens et de nombreux CHU. Et aujourd’hui, l’équipe PERMED pilote un consortium de six Instituts de Recherche qui ont été sélectionnés dans le cadre d’un appel à projet européen de médecine personnalisée en psychiatrie sur la médecine personnalisée.

Si vous souhaitez contribuer aux avancées du projet PERMED, vous pouvez participer à son financement en vous rendant sur le site internet de la Fondation UCA. Nous vous rappelons que vos dons et vos actions de mécénat donnent lieu à des réductions fiscales. L’équipe de la Fondation se tient à votre disposition et vous remercie pour votre engagement.

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